Si l'homme-clé ou la femme-clé ne peut plus assumer ses responsabilités à cause d'un problème de santé ou d'une maternité, l'entreprise ne percevra aucune indemnité en vertu de l'assurance homme-clé. En général, les maladies font toutes l'objet d'un cas d'exclusion dans le cadre de ce type de contrat. 
Si l'homme-clé décède à la suite d'un suicide ou si son invalidité découle d'une tentative de suicide, l'entreprise ne sera pas indemnisée. Comme le suicide est un acte intentionnel, il fait l'objet d'une exclusion.
La mort et l'invalidité qui résultent d'une guerre ou d'une explosion nucléaire constituent également des cas d'exclusion, même si l'home-clé a pris les précautions nécessaires pour se protéger. L'assurance homme-clé ne fonctionne pas si l'assuré meurt ou se blesse en participant à des actes terroristes, à des opérations de sabotage, à des émeutes ou autres formes de grèves et actes de vandalisme.
Cas d'exclusions particulières
Si la personne clé s'entraine et pratique un sport à titre professionnel (parachute, vols acrobatiques, raids, deltaplane, saut à l'élastique…), un sport extrême, une compétition de plongée sous-marine ou la spéléologie, l'entreprise qui a souscrit une assurance homme-clé ne sera pas indemnisée en cas de décès ou d'invalidité découlant de ces activités.
En cas d'accident de la route, aucune indemnité ne sera versée si l'employé qui a fait l'objet de l'assurance ne possède pas de permis de conduire, s'il a conduit en état d'ivresse ou s'il a consommé de la drogue.
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